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Recherche :

L’amylose à Transthyrétine est une maladie rare et grave. La médiane de survie des patients qui présentent une atteinte cardiaque après les premiers symptômes est comprise entre 4 et 5 ans. La prise en charge actuelle repose sur la réalisation d’un diagnostic précoce et complet, sur une prise en charge cardiologique spécifique qui inclut des soins cardiologiques de support et des traitements anti amyloïdes spécifiques.

• Un diagnostic complet et précoce / une prise en charge multidisciplinaire

Le diagnostic repose sur l’imagerie multimodalité (échographie cardiaque, scintigraphie, IRM). Nous avons développé des liens forts au sein de l’hôpital Bichat avec le service de médecine nucléaire (Pr ROUZET) et de radiologie (Pr OU, Pr KHALIL) qui permettent de faire un diagnostic précoce (grâce à la scintigraphie à la MIBG et à l’IRM) et solide (grâce à la scintigraphie aux bi-phosphonates). Le plateau médico-chirurgical lourd de l’hôpital Bichat permet par ailleurs de réaliser des explorations invasives quand elles sont nécessaires (exploration électrophysiologique, implantation de prothèse rythmique) et de les développer sur les cas complexes (évaluation hémodynamique invasive avant une éventuelle greffe, biopsie myocardique pour les cas diagnostiques complexes, ablation des arythmies complexes avec un recours possible à la chirurgie cardiaque). Au-delà de l’aspect cardiologique spécialisé qui est réalisé intégralement sur le centre, nous avons conservé des liens forts avec les services constitutifs originels du CRMR-NNERF (Neurologie de l’hôpital Bicêtre, pour l’évaluation neurologique et le diagnostic génétique) et transplantation hépatique de l’hôpital Paul Brousse. Cela permet une prise en charge globale de cette maladie systémique.

• Une prise en charge qui évolue

Concernant la prise en charge classique des patients, nous faisons évoluer notre organisation et nos structures, en remplaçant chaque fois que c’est possible l’hospitalisation classique par une prise en charge ambulatoire en consultation dédiée, en hôpital de jour ou en ayant recours à un « hôtel-hospitalier » pour les patients les plus éloignés du centre.

Ceci permet l’accès à  l’imagerie multimodalité (échocardiographie, scintigraphie, IRM) et à la prise en charge rythmologique. Cette activité nécessite le support administratif du secrétariat qui planifie les visites, l’hospitalisation et échange avec les patients (Mmes F. OUDERG, F. GARNERO, L. SICRE). Nous proposons donc une prise en charge complète de support cardiologique à ces patients. Nous avons par ailleurs développé un accès aux traitements anti amyloïdes spécifiques : tafamidis (prescription en restriction temporaire d’utilisation) patisiran et vutrisiran.

• Principaux axes de recherche

Historique :

Nos précédentes publications concernent l’imagerie de l’amylose notamment avec des outils de médecine nucléaire qui permettent d’évaluer l’innervation cardiaque et son atteinte dans l’amylose. Nous avons aussi étudié les complications rythmologique de cette maladie et leur prise en charge par un stimulateur cardiaque prophylactique ou par un défibrillateur. Nous avons publié plusieurs travaux sur une meilleure définition du pronostic de ces patients complexes en montrant notamment l’importance de l’atteinte cardiaque dans la survie des patients après une transplantation hépatique et l’intérêt des outils d’évaluation de la dysautonomie cardiovasculaire. Nous avons aussi étudié plus spécifiquement le devenir des patients transplantés hépatiques : nous avons rapporté leur survie sur le long terme et l’évolutivité de la maladie à distance de l’opération. Plus récemment, nous avons aussi rapporté des amyloses à transthyrétine de novo chez des patients ayant reçu un greffon issu de porteurs de la mutation de la transthyrétine (transplantation domino).

Principaux axes de recherche actuels :

1. 1. 1. En arrivant à Bichat, nous avons réorganisé notre activité de recherche. Nous avons mis en place une base de données dédiée qui a pour objectif d’inclure l’ensemble de la file active et de l’historique du centre (plus de 750 patients). La finalisation et l’exploitation de cette base unique de données cardiologiques de patients atteints d’amylose à transthyrétine à tous les stades de leur évolution constituera un premier axe de recherche important. Les patients hospitalisés ou vus dans le centre de compétence sont inclus dans cette base de données sauf s’ils expriment leur opposition quant à l’utilisation de celles-ci. Pour ce faire, nous pouvons être contactés par plusieurs moyens : email, courrier ou encore téléphone au 01 40 25 67 33 ou 01 40 25 80 80.
      2. Un deuxième axe concernera plusieurs travaux évaluant les nouveaux traitements dans la cardiomyopathie amyloïde : le centre a participé et participe à 3 essais de phase III testant pour l’un, un stabilisateur de la transthyrétine (tafamidis, étude ATTRACT) et pour les autres, des inhibiteurs de la synthèse hépatique de la transthyrétine (étude APPOLLO-B et HELIOS-B). Plusieurs projets sont en cours de mise en place (nouvelles thérapeutiques innovantes en cours de développement).
      3. Un troisième axe concernera la mise au point et l’évaluation de nouvelles techniques d’imagerie permettant un diagnostic précoce et une évaluation pronostique. Nous collaborons ainsi avec le service de médecine nucléaire du Pr ROUZET sur la mise au point de nouveaux traceurs plus spécifiques de l’amylose. Une deuxième collaboration porte sur l’intérêt de ces techniques d’imagerie pour anticiper l’apparition des symptômes chez des porteurs asymptomatiques de transthyrétine mutée. Ce dernier travail aura notamment pour but spécifique de souligner l’importance du dépistage génétique et du suivi longitudinal de ces patients sur le long terme.
      4. Un quatrième projet a été initié en début d’année 2022 : le projet AI-ATTR-ECHO. Il consiste à développer un outil utilisant l’intelligence artificielle afin d’améliorer le diagnostic échocardiographique de l’amylose cardiaque. Pour ce projet, une base de données contenant les images et données d’échographies cardiaque de patients atteints d’amylose cardiaque et de patients contrôles (non atteints) est en cours de constitution. Les notes d’informations à destination des patients atteints d’amylose et des sujets contrôles sont disponibles aux liens suivants : note d’information patients suivis pour une amylose cardiaque, note d’information sujets contrôles. Les patients inclus dans ce projets peuvent avoir plus d’informations en nous contactant à l’adresse bch@aphp.fr
      5. Le cinquième et dernier axe de recherche concerne la participation aux projets collaboratifs initiés par les autres entités du CRMR-NNERF. L’amylose est une maladie multi systémique comportant une part cardiaque majeure. De ce fait, la soumission et la publication de travaux même spécifiques d’organe sur cette maladie nécessite une mise en perspective cardiologique, notamment dans la caractérisation complète des patients.

Enseignement, communication :

Ces projets s’accompagnent d’une activité d’enseignement sur ces thématiques. Les activités les plus visibles sont celles de présentations didactiques dans divers congrès : journées européennes de cardiologie, journées françaises de l’insuffisance cardiaque, MasterClass amylose, ESC (European Society of Cardiology), ISA (International Society of Amyloidosis). Ils se traduisent aussi dans la rédaction de chapitre de livre et de revues françaises comme anglaises. Par ailleurs, les projets de recherche précédemment cités ont fait l’objet sur les dernières années de plusieurs travaux impliquant de jeunes médecins qui ont soutenu leurs thèses d’exercice et réalisé des travaux de Master 2 sur ces thématiques.

Enfin, nous avons mis en place sur les dernières années plusieurs actions visant à diffuser l’information sur l’amylose cardiaque à transthyrétine et à améliorer sa prise en charge et notamment la rédaction du PNDS sur les neuropathies familiales amyloïdes dans sa valence cardiologique. Dans la même optique, nous avons collaboré à la constitution des documents portant sur la prise en charge cardiologique délivrés lors du programme d’éducation thérapeutique délivré au CRMR-NNERF à Bicêtre. Nous avons des liens étroits avec l’association française de lutte contre l’amylose qui nous a déjà soutenue dans nos actions de recherche (lauréat) et pour laquelle nous avons été amenés à évaluer les derniers appels à projets. Enfin, nous participons à l’homogénéisation de la prise en charge de ces patients complexes, notamment en co-animant la réunion de concertation pluridisciplinaire au sein du centre de référence CRMR-NNERF.

Contactez le service recherche : recherche.amylose.bch@aphp.fr

Dernières publications :

1: ALGALARRONDO V, ANTONINI T, THÉAUDIN M, DUCOT B, LOZERON P, CHEMLA D, BENMALEK A, LACROIX C, AZOULAY D, CASTAING D, CAUQUIL C, ROUZET F, DINANIAN S, ELIAHOU L, LE GULUDEC D, SAMUEL D, SLAMA MS, ADAMS D. Prediction of Long-Term Survival After Liver Transplantation for Familial Transthyretin Amyloidosis. J Am Coll Cardiol. 2015 Nov 10;66(19):2154-6MARIANI LL, LOZERON P, THÉAUDIN M, MINCHEVA Z, SIGNATE A, DUCOT B, ALGALARRONDO V, DENIER C, ADAM C, NICOLAS G, SAMUEL D, SLAMA MS, LACROIX C, MISRAHI M, ADAMS D; FRENCH FAMILIAL AMYLOID POLYNEUROPATHIES NETWORK (CORNAMYL) STUDY GROUP. Genotype-phenotype correlation and course of transthyretin familial amyloid polyneuropathies in France Ann Neurol. 2015 Dec;78(6):90116

2: ADAMS D, SUHR OB, HUND E, OBICI L, TOURNEV I, CAMPISTOL JM, SLAMA MS, HAZENBERG BP, COELHO T; European Network for TTR-FAP (ATTReuNET) First European consensus for diagnosis, management, and treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Curr Opin Neurol. 2016 Feb;29 Suppl 1:S14-26.

3: BECHIRI MY, ELIAHOU L, ROUZET F, FOURET PJ, ANTONINI T, SAMUEL D, ADAM R, ADAMS D, SLAMA MS, ALGALARRONDO V ; Multimodality Imaging of Cardiac Transthyretin Amyloidosis 16 years after a Domino Liver Transplantation. Am J Transplant. 2016 Jul;16(7):2208-2212.

4: ALGALARRONDO V, ANTONINI T, THÉAUDIN M, CHEMLA D, BENMALEK A, LACROIX C, CASTAING D, CAUQUIL C, DINANIAN S, ELIAHOU L, SAMUEL D, ADAMS D, LE GULUDEC D, SLAMA MS, ROUZET F ; Cardiac Dysautonomia Predicts Long-Term Survival in Hereditary Transthyretin Amyloidosis After Liver Transplantation. JACC Cardiovasc Imaging. 2016 Dec;9(12):1432-1441

5: PIEKARSKI E, CHEQUER R, ALGALARRONDO V, ELIAHOU L, MAHIDA B, VIGNE J, ADAMS D, SLAMA MS, LE GULUDEC D, ROUZET F ;  Cardiac denervation evidenced by MIBG occurs earlier than amyloid deposits detection by Diphosphonates scintigraphy in TTR mutation carriers. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018 Jul;45 (7):1108-1118

6: MAURER MS, SCHWARTZ JH, GUNDAPANENI B, ELLIOTT PM, MERLINI G, WADDINGTON-CRUZ M, KRISTEN AV, GROGAN M, WITTELES R, DAMY T, DRACHMAN BM, SHAH SJ, HANNA M, JUDGE DP, BARSDORF AI, HUBER P, PATTERSON TA, RILEY S, SCHUMACHER J, STEWART M, SULTAN MB, RAPEZZI C; ATTR-ACT STUDY INVESTIGATORS. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018 Sep 13;379(11):1007-1016

7: ALGALARRONDO V, ANTONINI T, THÉAUDIN M, CHEMLA D, BENMALEK A, CASTAING D, CAUQUIL C, ROUZET F, MIKA D, DUONG E, DINANIAN S, ELIAHOU L, LE GULUDEC D, SAMUEL D, ADAMS D, SLAMA MS ; Cause of death analysis and temporal trends in survival after liver transplantation for transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Amyloid. 2018 Dec;25(4):253-260

8: SCOTT D. SOLOMON, DAVID ADAMS, ARNT KRISTEN, MARTHA GROGAN, ALEJANDRA GONZÁLEZDUARTE,   MATHEW S. MAURER,  GIAMPAOLO MERLINI,  THIBAUD DAMY, MICHEL S. SLAMA, THOMAS H BRANNAGAN III,  ANGELA DISPENZIERI, JOHN L BERK, AMIL M SHAH, PUSHKAL GARG, AKSHAY VAISHNAW, VERENA KARSTEN, JIHONG CHEN, JARED GOLLOB, JOHN VEST, OLE SUHR. Effects of Patisiran, an RNA Interference Therapeutic, on Cardiac Parameters in Patients with Hereditary Transthyretin-Mediated Amyloidosis: An Analysis of the APOLLO Study 10.1161 / CIRCULATION AHA.118.035831

9: MINAMISAWA M, CLAGGETT B, ADAMS D, KRISTEN AV, MERLINI G, SLAMA MS, DISPENZIERI A, SHAH AM, FALK RH, KARSTEN V, SWEETSER MT, CHEN J, RIESE R, VEST J, SOLOMON SD. Association of Patisiran, an RNA Interference Therapeutic, With Regional Left Ventricular Myocardial Strain in Hereditary Transthyretin Amyloidosis: The APOLLO Study. JAMA CARDIOL. 2019 MAR 16. DOI: 10.1001/JAMACARDIO.2019.0849. [EPUB AHEAD OF PRINT

10: BUNOD R, ADAMS D, CAUQUIL C, FRANCOU B, LABEYRIE C, BOURENANE H, ADAM C, ALGALARRONDO V, SLAMA M, DARCE-BELLO M, BARREAU E, LABETOULLE M, ROUSSEAU A. Conjunctival lymphangiectasia as a biomarker of severe systemic disease in Ser77Tyr hereditary transthyretin amyloidosis. Br J Ophthalmol. 2020 Jan 16. pii: bjophthalmol-2019-315381. doi: 10.1136/bjophthalmol-2019-315381

11: ADAMS D, POLYDEFKIS M, GONZÁLEZ-DUARTE A, WIXNER J, KRISTEN AV, SCHMIDT HH, BERK JL, LOSADA LÓPEZ IA, DISPENZIERI A, QUAN D, CONCEIÇÃO IM, SLAMA MS, GILLMORE JD, KYRIAKIDES T, AJROUDDRISS S, WADDINGTON-CRUZ M, MEZEI MM, PLANTÉ-BORDENEUVE V, ATTARIAN S, MAURICIO E, BRANNAGAN TH 3RD, UEDA M, ALDINC E, WANG JJ, WHITE MT, VEST J, BERBER E, SWEETSER MT, COELHO T; patisiran Global OLE study group.  Long-term safety and efficacy of patisiran for hereditary transthyretin-mediated amyloidosis with polyneuropathy: 12-month results of an open-label extension study. Lancet Neurol. 2021 Jan;20(1):49-59. doi: 10.1016/S1474-4422(20)30368-

Réseau des centres de référence des neuropathies amyloïdes familiales et autres neuropathies périphériques rares (NNERF)

Le centre de l’hôpital Bichat est intégré au réseau national des centres de référence des neuropathies amyloïdes familiales et autres neuropathies périphériques rares (NNERF), qui se compose d’un centre de référence coordonnateur basé à l’hôpital Bicêtre, d’un centre constitutif à Limoges et de 7 centres de compétence répartis sur le territoire national.