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Recherche :

L’amylose à Transthyrétine est une maladie rare et grave. La médiane de survie des patients qui présentent une atteinte cardiaque après les premiers symptômes est comprise entre 4 et 5 ans. La prise en charge actuelle repose sur la réalisation d’un diagnostic précoce et complet, sur une prise en charge cardiologique spécifique qui inclut des soins cardiologiques de support et des traitements anti amyloïdes spécifiques.

• Un diagnostic complet et précoce / une prise en charge multidisciplinaire

Le diagnostic repose sur l’imagerie multimodalité (échographie cardiaque, scintigraphie, IRM). Nous avons développé des liens forts au sein de l’hôpital Bichat avec le service de médecine nucléaire (Pr ROUZET) et de radiologie (Pr OU, Pr KHALIL) qui permettent de faire un diagnostic précoce (grâce à la scintigraphie à la MIBG et à l’IRM) et solide (grâce à la scintigraphie aux bi-phosphonates). Le plateau médico-chirurgical lourd de l’hôpital Bichat permet par ailleurs de réaliser des explorations invasives quand elles sont nécessaires (exploration électrophysiologique, implantation de prothèse rythmique) et de les développer sur les cas complexes (évaluation hémodynamique invasive avant une éventuelle greffe, biopsie myocardique pour les cas diagnostiques complexes, ablation des arythmies complexes avec un recours possible à la chirurgie cardiaque). Au-delà de l’aspect cardiologique spécialisé qui est réalisé intégralement sur le centre, nous avons conservé des liens forts avec les services constitutifs originels du CRMR-NNERF (Neurologie de l’hôpital Bicêtre, pour l’évaluation neurologique et le diagnostic génétique) et transplantation hépatique de l’hôpital Paul Brousse. Cela permet une prise en charge globale de cette maladie systémique.

• Une prise en charge qui évolue

Concernant la prise en charge classique des patients, nous faisons évoluer notre organisation et nos structures, en remplaçant chaque fois que c’est possible l’hospitalisation classique par une prise en charge ambulatoire en consultation dédiée, en hôpital de jour ou en ayant recours à un « hôtel-hospitalier » pour les patients les plus éloignés du centre.

Ceci permet l’accès à  l’imagerie multimodalité (échocardiographie, scintigraphie, IRM) et à la prise en charge rythmologique. Cette activité nécessite le support administratif du secrétariat qui planifie les visites, l’hospitalisation et échange avec les patients (Mmes F. OUDERG, F. GARNERO, L. SICRE). Nous proposons donc une prise en charge complète de support cardiologique à ces patients. Nous avons par ailleurs développé un accès aux traitements anti amyloïdes spécifiques : tafamidis (prescription en restriction temporaire d’utilisation) patisiran et vutrisiran.

• Principaux axes de recherche

Historique :

Nos précédentes publications concernent l’imagerie de l’amylose notamment avec des outils de médecine nucléaire qui permettent d’évaluer l’innervation cardiaque et son atteinte dans l’amylose. Nous avons aussi étudié les complications rythmologique de cette maladie et leur prise en charge par un stimulateur cardiaque prophylactique ou par un défibrillateur. Nous avons publié plusieurs travaux sur une meilleure définition du pronostic de ces patients complexes en montrant notamment l’importance de l’atteinte cardiaque dans la survie des patients après une transplantation hépatique et l’intérêt des outils d’évaluation de la dysautonomie cardiovasculaire. Nous avons aussi étudié plus spécifiquement le devenir des patients transplantés hépatiques : nous avons rapporté leur survie sur le long terme et l’évolutivité de la maladie à distance de l’opération. Plus récemment, nous avons aussi rapporté des amyloses à transthyrétine de novo chez des patients ayant reçu un greffon issu de porteurs de la mutation de la transthyrétine (transplantation domino).

Principaux axes de recherche actuels :

* DepleTTR (inclusions terminées, patients en cours de suivi): 

L’objectif principal de cette étude est d’évaluer l’efficacité de l’ALXN2220 dans le traitement des patients atteints de CM-ATTR (cardiomyopathie amyloïde à transthyrétine) en évaluant la différence entre les groupes ALXN2220 et placebo, telle qu’évaluée par les occurrences totales de mortalité toutes causes confondues (MTC) et d’événements cliniques cardiovasculaires (CV).

C’est une étude de Phase 3, randomisée, en double insu, contrôlée par placebo et multicentrique, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité de l’éliminateur d’amyloïde ALXN2220 chez des adultes atteints de cardiomyopathie amyloïde à transthyrétine (CM-ATTR).

* Act Early  (inclusions en cours): 

L’acoramide est un médicament expérimental conçu pour se lier étroitement à la TTR dans le sang et stabiliser sa structure, afin qu’elle ne forme pas les plaques amyloïdes nocives qui peuvent endommager les organes.

Cette étude vise à déterminer si le traitement par acoramide chez des participants atteints d’ATTRv qui n’ont pas encore développé de symptômes de la maladie peut prévenir ou retarder le développement de l’ATTR-CM ou de l’ATTR-PN. Si les adultes porteurs d’un gène TTR défectueux hérité sont traités précocement avant l’apparition des symptômes, il pourrait être possible de retarder l’apparition ou de prévenir complètement la maladie.

L’étude AG10-501 ACT-EARLY est une étude de phase 3, randomisée, multicentrique, en double insu et contrôlée par placebo, portant sur l’acoramide pour la prévention de l’ATTR (avec référence spécifique à ses manifestations cardiomyopathiques ou polyneuropathiques). Les participants seront stratifiés lors de la randomisation.

La population de l’étude sera constituée de porteurs asymptomatiques d’une variante génique TTR pathogène connue. Un participant doit être âgé de 18 à 75 ans inclus, et l’âge du participant ne doit pas être inférieur de plus de 10 ans à l’âge prédit d’apparition de la maladie (APAM), basé soit sur les antécédents familiaux (analyse de l’arbre généalogique), soit, si les antécédents familiaux sont insuffisants, sur un tableau actuariel de la variante TTR issu de la littérature publiée. Par exemple, si l’APAM pour un individu donné est de 50 ans, l’âge du participant doit être compris entre 40 et 75 ans inclus.

MAGNITUDE (inclusions suspendues) :

Le but de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la sécurité d’une dose unique de NTLA-2001 par rapport à un placebo chez des participants atteints de cardiomyopathie amyloïde à transthyrétine (ATTR-CM).

Il s’agit d’une étude multinationale, multicentrique, en double insu et contrôlée par placebo, menée auprès d’environ 765 participants, qui seront randomisés pour recevoir une perfusion unique de NTLA-2001 ou de placebo.

Etudes à démarrer en 2026 :

* Utilisation du logiciel AMYLOSPOT

Amylospot est le logiciel d’IA de pointe de la société Bioquantis qui transforme le dépistage cardiaque en permettant la détection précoce et précise de l’amylose cardiaque. Conçu à la fois pour les cardiologues et les généralistes, il améliore les évaluations des experts tout en aidant les non-spécialistes à identifier les signes précoces de la maladie, pour des orientations de prise en charge rapides.

Alimenté par l’apprentissage profond (deep learning), Amylospot analyse systématiquement les séquences vidéo échocardiographiques avec une précision inégalée, rationalisant la prise de décision et optimisant les flux de travail diagnostiques. Intégré de manière transparente à la pratique clinique, il rend le dépistage de l’amylose cardiaque plus intelligent, plus rapide et plus fiable, permettant que les patients reçoivent les soins appropriés au bon moment.

*  CLEOPATTRA 

Cette étude vise à déterminer si un nouveau médicament appelé NNC6019-0001 peut aider à réduire le risque de décès et de maladies liés au cœur chez les participants atteints d’une affection cardiaque appelée cardiomyopathie amyloïde à transthyrétine (ATTR-CM). Les participants recevront soit le NNC6019-0001, soit un placebo (un traitement sans substance active), l’attribution étant décidée par hasard. Toutes les personnes participant à l’étude continueront à recevoir leurs traitements cardiaques habituels, tels que recommandés par leur médecin.

* TRITON- CM 

Il s’agit d’une étude internationale de Phase 3, randomisée, en double insu et contrôlée par placebo, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité du Nucresiran chez les patients atteints d’amylose à transthyrétine avec cardiomyopathie (Amylose ATTR avec Cardiomyopathie).

L’objectif de cette étude est de :

• Évaluer l’efficacité du nucresiran par rapport au placebo sur la réduction de la mortalité toutes causes confondues et des événements cardiovasculaires (CV).
• Évaluer l’efficacité du nucresiran par rapport au placebo sur des évaluations supplémentaires d’événements CV et/ou de décès.
• Évaluer l’efficacité du nucresiran par rapport au placebo sur l’état de santé et la qualité de vie liée à la santé rapportés par les patients.

* CAMYLOT

Etude ambispective (rétrospective et prospective) portant sur les patients atteints d’amylose à transthyrétine. Il s’agit d’une étude observationnelle monocentrique répondant à la méthodologie de référence MR004. Elle a pour but de caractériser les patients atteints d’ATTR et de décrire leurs réponses aux traitements. Une non opposition à cette étude sera proposée aux patient lors de leur passage dans le centre.

Enseignement, communication :

Ces projets s’accompagnent d’une activité d’enseignement sur ces thématiques. Les activités les plus visibles sont celles de présentations didactiques dans divers congrès : journées européennes de cardiologie, journées françaises de l’insuffisance cardiaque, MasterClass amylose, ESC (European Society of Cardiology), ISA (International Society of Amyloidosis). Ils se traduisent aussi dans la rédaction de chapitre de livre et de revues françaises comme anglaises. Par ailleurs, les projets de recherche précédemment cités ont fait l’objet sur les dernières années de plusieurs travaux impliquant de jeunes médecins qui ont soutenu leurs thèses d’exercice et réalisé des travaux de Master 2 sur ces thématiques.

Enfin, nous avons mis en place sur les dernières années plusieurs actions visant à diffuser l’information sur l’amylose cardiaque à transthyrétine et à améliorer sa prise en charge et notamment la rédaction du PNDS sur les neuropathies familiales amyloïdes dans sa valence cardiologique. Dans la même optique, nous avons collaboré à la constitution des documents portant sur la prise en charge cardiologique délivrés lors du programme d’éducation thérapeutique délivré au CRMR CERAMIC à Bicêtre. Nous avons des liens étroits avec l’association française de lutte contre l’amylose qui nous a déjà soutenue dans nos actions de recherche (lauréat) et pour laquelle nous avons été amenés à évaluer les derniers appels à projets. Enfin, nous participons à l’homogénéisation de la prise en charge de ces patients complexes, notamment en co-animant la réunion de concertation pluridisciplinaire au sein du CRMR CERAMIC.

Contactez le service recherche : recherche.amylose.bch@aphp.fr

Dernières publications :

1: ALGALARRONDO V, ANTONINI T, THÉAUDIN M, DUCOT B, LOZERON P, CHEMLA D, BENMALEK A, LACROIX C, AZOULAY D, CASTAING D, CAUQUIL C, ROUZET F, DINANIAN S, ELIAHOU L, LE GULUDEC D, SAMUEL D, SLAMA MS, ADAMS D. Prediction of Long-Term Survival After Liver Transplantation for Familial Transthyretin Amyloidosis. J Am Coll Cardiol. 2015 Nov 10;66(19):2154-6MARIANI LL, LOZERON P, THÉAUDIN M, MINCHEVA Z, SIGNATE A, DUCOT B, ALGALARRONDO V, DENIER C, ADAM C, NICOLAS G, SAMUEL D, SLAMA MS, LACROIX C, MISRAHI M, ADAMS D; FRENCH FAMILIAL AMYLOID POLYNEUROPATHIES NETWORK (CORNAMYL) STUDY GROUP. Genotype-phenotype correlation and course of transthyretin familial amyloid polyneuropathies in France Ann Neurol. 2015 Dec;78(6):90116

2: ADAMS D, SUHR OB, HUND E, OBICI L, TOURNEV I, CAMPISTOL JM, SLAMA MS, HAZENBERG BP, COELHO T; European Network for TTR-FAP (ATTReuNET) First European consensus for diagnosis, management, and treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Curr Opin Neurol. 2016 Feb;29 Suppl 1:S14-26.

3: BECHIRI MY, ELIAHOU L, ROUZET F, FOURET PJ, ANTONINI T, SAMUEL D, ADAM R, ADAMS D, SLAMA MS, ALGALARRONDO V ; Multimodality Imaging of Cardiac Transthyretin Amyloidosis 16 years after a Domino Liver Transplantation. Am J Transplant. 2016 Jul;16(7):2208-2212.

4: ALGALARRONDO V, ANTONINI T, THÉAUDIN M, CHEMLA D, BENMALEK A, LACROIX C, CASTAING D, CAUQUIL C, DINANIAN S, ELIAHOU L, SAMUEL D, ADAMS D, LE GULUDEC D, SLAMA MS, ROUZET F ; Cardiac Dysautonomia Predicts Long-Term Survival in Hereditary Transthyretin Amyloidosis After Liver Transplantation. JACC Cardiovasc Imaging. 2016 Dec;9(12):1432-1441

5: PIEKARSKI E, CHEQUER R, ALGALARRONDO V, ELIAHOU L, MAHIDA B, VIGNE J, ADAMS D, SLAMA MS, LE GULUDEC D, ROUZET F ;  Cardiac denervation evidenced by MIBG occurs earlier than amyloid deposits detection by Diphosphonates scintigraphy in TTR mutation carriers. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018 Jul;45 (7):1108-1118

6: MAURER MS, SCHWARTZ JH, GUNDAPANENI B, ELLIOTT PM, MERLINI G, WADDINGTON-CRUZ M, KRISTEN AV, GROGAN M, WITTELES R, DAMY T, DRACHMAN BM, SHAH SJ, HANNA M, JUDGE DP, BARSDORF AI, HUBER P, PATTERSON TA, RILEY S, SCHUMACHER J, STEWART M, SULTAN MB, RAPEZZI C; ATTR-ACT STUDY INVESTIGATORS. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018 Sep 13;379(11):1007-1016

7: ALGALARRONDO V, ANTONINI T, THÉAUDIN M, CHEMLA D, BENMALEK A, CASTAING D, CAUQUIL C, ROUZET F, MIKA D, DUONG E, DINANIAN S, ELIAHOU L, LE GULUDEC D, SAMUEL D, ADAMS D, SLAMA MS ; Cause of death analysis and temporal trends in survival after liver transplantation for transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Amyloid. 2018 Dec;25(4):253-260

8: SCOTT D. SOLOMON, DAVID ADAMS, ARNT KRISTEN, MARTHA GROGAN, ALEJANDRA GONZÁLEZDUARTE,   MATHEW S. MAURER,  GIAMPAOLO MERLINI,  THIBAUD DAMY, MICHEL S. SLAMA, THOMAS H BRANNAGAN III,  ANGELA DISPENZIERI, JOHN L BERK, AMIL M SHAH, PUSHKAL GARG, AKSHAY VAISHNAW, VERENA KARSTEN, JIHONG CHEN, JARED GOLLOB, JOHN VEST, OLE SUHR. Effects of Patisiran, an RNA Interference Therapeutic, on Cardiac Parameters in Patients with Hereditary Transthyretin-Mediated Amyloidosis: An Analysis of the APOLLO Study 10.1161 / CIRCULATION AHA.118.035831

9: MINAMISAWA M, CLAGGETT B, ADAMS D, KRISTEN AV, MERLINI G, SLAMA MS, DISPENZIERI A, SHAH AM, FALK RH, KARSTEN V, SWEETSER MT, CHEN J, RIESE R, VEST J, SOLOMON SD. Association of Patisiran, an RNA Interference Therapeutic, With Regional Left Ventricular Myocardial Strain in Hereditary Transthyretin Amyloidosis: The APOLLO Study. JAMA CARDIOL. 2019 MAR 16. DOI: 10.1001/JAMACARDIO.2019.0849. [EPUB AHEAD OF PRINT

10: BUNOD R, ADAMS D, CAUQUIL C, FRANCOU B, LABEYRIE C, BOURENANE H, ADAM C, ALGALARRONDO V, SLAMA M, DARCE-BELLO M, BARREAU E, LABETOULLE M, ROUSSEAU A. Conjunctival lymphangiectasia as a biomarker of severe systemic disease in Ser77Tyr hereditary transthyretin amyloidosis. Br J Ophthalmol. 2020 Jan 16. pii: bjophthalmol-2019-315381. doi: 10.1136/bjophthalmol-2019-315381

11: ADAMS D, POLYDEFKIS M, GONZÁLEZ-DUARTE A, WIXNER J, KRISTEN AV, SCHMIDT HH, BERK JL, LOSADA LÓPEZ IA, DISPENZIERI A, QUAN D, CONCEIÇÃO IM, SLAMA MS, GILLMORE JD, KYRIAKIDES T, AJROUDDRISS S, WADDINGTON-CRUZ M, MEZEI MM, PLANTÉ-BORDENEUVE V, ATTARIAN S, MAURICIO E, BRANNAGAN TH 3RD, UEDA M, ALDINC E, WANG JJ, WHITE MT, VEST J, BERBER E, SWEETSER MT, COELHO T; patisiran Global OLE study group.  Long-term safety and efficacy of patisiran for hereditary transthyretin-mediated amyloidosis with polyneuropathy: 12-month results of an open-label extension study. Lancet Neurol. 2021 Jan;20(1):49-59. doi: 10.1016/S1474-4422(20)30368-

Réseau des centres de référence des neuropathies amyloïdes familiales et autres neuropathies périphériques rares (NNERF)

Le centre de l’hôpital Bichat est intégré au réseau national des centres de référence des neuropathies amyloïdes familiales et autres neuropathies périphériques rares (NNERF), qui se compose d’un centre de référence coordonnateur basé à l’hôpital Bicêtre, d’un centre constitutif à Limoges et de 7 centres de compétence répartis sur le territoire national.